青少年特發(fā)性脊柱側(cè)彎（AIS）是青春期前期脊柱彎曲至少 10° 的發(fā)育。AIS 被認(rèn)為可歸因于遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)、早期接觸毒素和激素失調(diào)。

最近的文獻(xiàn)表明，這些因素可能共同決定疾病的發(fā)作和嚴(yán)重程度。目前，治療僅限于觀察、支具和手術(shù)干預(yù)。干預(yù)取決于嚴(yán)重程度和曲線進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。隨著它們的出現(xiàn)，新的療法可能針對(duì)AIS的特定病因。

青少年特發(fā)性脊柱側(cè)彎（AIS）是最常見的脊柱側(cè)彎類型，影響2%-4%的青少年，主要涉及10至18歲的兒童。

AIS既有先天性成分，也有發(fā)育性成分，前者是從遺傳變異的角度進(jìn)行研究的。但病因并不局限于遺傳易感性，還與生理、解剖和激素紊亂相關(guān)。本文對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行了綜述，以提供對(duì)AIS病因的全面理解。

 遺傳易感性一直是AIS發(fā)育中研究最多的方面之一，對(duì)這一主題的研究集中在生長(zhǎng)生理中的幾個(gè)位點(diǎn)上。

Andersen等人分析了157名AIS患者編碼區(qū)的Vang樣蛋白1（VANGL1）基因突變，觀察到兩個(gè)主要突變，p.I136N和p.F440V，破壞無翼/Int-1配體（WNT）/平面細(xì)胞極性信號(hào)。據(jù)推測(cè)，這些突變破壞了VANGL1受體向膜的易位，但確切的病理生理機(jī)制尚未在研究中確定。

這些突變雖然在普通人群中很罕見，但在這一患者群體中表現(xiàn)出高水平的外顯率。因此，人們認(rèn)為VANGL1突變會(huì)使個(gè)體在以后的生活中易患AIS。 

 在與VANGL1類似的途徑中，鈣調(diào)素1（CALM1）基因與AIS的發(fā)展有關(guān)。CALM1基因中的三個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNPs）rs2300496、rs2300500和rs3231718與AIS的發(fā)展有關(guān)，但這些并不影響主曲線、嚴(yán)重程度或基因型分布。CALM1蛋白在離子孔和血小板中起著至關(guān)重要的作用，CALM1基因突變與長(zhǎng)QT綜合征和室性心動(dòng)過速有關(guān)。

然而，這些位點(diǎn)的SNPs雖然在心臟發(fā)育中不一定是病理性的，但可以在肌肉骨骼發(fā)育中發(fā)揮作用。血小板發(fā)育中的遺傳破壞并不局限于CALM1。纖維蛋白-1和纖維蛋白-2突變也導(dǎo)致嚴(yán)重的脊柱彎曲。

因此，很明顯，AIS與其他疾?。ㄈ玳L(zhǎng)QT綜合征和室性心動(dòng)過速）的共病是一種有用的臨床工具，可以用來了解脊柱異?？赡芤鸬男呐K問題。膠原蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)通過生長(zhǎng)受損在AIS的發(fā)展中發(fā)揮作用。

生長(zhǎng)失衡，而不是解剖學(xué)差異，是曲線發(fā)育和進(jìn)展的病理生理學(xué)中的必要區(qū)別。

在某些情況下，這些失衡是遺傳的。Haller等人在32%的AIS患者中觀察到XI型膠原α2鏈（COL11A2）的錯(cuò)義突變。盡管這種突變?cè)诖蠖鄶?shù)情況下并不存在，但通過快速生長(zhǎng)而加劇的細(xì)胞外基質(zhì)突變可能導(dǎo)致脊柱排列的病理生理學(xué)破壞。

在Grauers等人的研究中，對(duì)1739名患者和1812名對(duì)照受試者進(jìn)行了新的或罕見的錯(cuò)義、無義或剪接位點(diǎn)變體的外顯子組測(cè)序和分析。雖然最初沒有通過外顯子組序列分析瓢蟲同源盒1（LBX1）的序列，但對(duì)其進(jìn)行了Sanger測(cè)序，并在LBX1基因下游觀察到變體。基因間變異rs11190870與特發(fā)性脊柱側(cè)彎有高度顯著的相關(guān)性。

此外，該研究將病理學(xué)的特定遺傳變異與不同人群聯(lián)系起來，從而為AIS的多基因病因提供了證據(jù)。

在朱等人的研究中，LBX1進(jìn)一步被懷疑參與了WNT/β-連環(huán)蛋白途徑的不對(duì)稱擴(kuò)展。β-連環(huán)蛋白、TNIK和LBX1突變與由WNT/β-連環(huán)素途徑調(diào)節(jié)的棘旁肌發(fā)育中斷有關(guān)。

郭等人進(jìn)一步觀察到LBX1b功能獲得突變下調(diào)了WNT5b，導(dǎo)致斑馬魚模型中背側(cè)黑色素團(tuán)條紋移位和脊索變形。這進(jìn)一步將上述關(guān)于青少年成長(zhǎng)的必要發(fā)育途徑的基因失調(diào)聯(lián)系起來。

長(zhǎng)期以來，雌激素和褪黑素在AIS的發(fā)展和脊柱彎曲的嚴(yán)重程度方面一直存在爭(zhēng)議。

在Kulis等人的研究中，月經(jīng)初潮后女性青少年的卵泡刺激素、黃體生成素、雌二醇和孕酮濃度顯著低于對(duì)照組。然而，周等人的研究中，在AIS患者中觀察到較高的血清雌激素水平和異常的結(jié)合后細(xì)胞反應(yīng)。

根據(jù)最近的研究，雌激素受體2多態(tài)性和不對(duì)稱表達(dá)先前被認(rèn)為與脊柱彎曲異常有關(guān)，但與AIS的發(fā)展或嚴(yán)重程度無關(guān)。

雖然AIS人群的血清褪黑素水平與初始診斷沒有顯著差異，但褪黑素水平隨著曲率進(jìn)展的增加而顯著降低。此外，褪黑激素受體1A/1B多態(tài)性似乎與AIS的患病率或嚴(yán)重程度無關(guān)，但這些受體中的某些多態(tài)性與AIS的發(fā)展有關(guān)。

受體的作用仍然存在爭(zhēng)議。因此，人們認(rèn)為血清褪黑素水平，以及可能的受體，在AIS的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。

在一個(gè)動(dòng)物模型中，進(jìn)一步證實(shí)了松果體切除術(shù)誘導(dǎo)的褪黑激素缺乏癥大鼠與AIS患者一樣存在機(jī)械性脊柱負(fù)荷和旋轉(zhuǎn)不穩(wěn)定問題，這進(jìn)一步支持了褪黑激素在AIS發(fā)展中的作用。

雞模型中的松果體切除術(shù)在孵化后的發(fā)育過程中表現(xiàn)出脊柱畸形增加。松果體切除術(shù)在發(fā)育早期而不是后期導(dǎo)致更高水平的脊柱異常，從而在早期生理發(fā)育中發(fā)揮作用。

然而，這一過程并沒有導(dǎo)致嚙齒動(dòng)物和靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中的脊柱異常，這被認(rèn)為是由于這些動(dòng)物缺乏運(yùn)動(dòng)而導(dǎo)致脊柱壓力不足的結(jié)果。

在生長(zhǎng)發(fā)育的多個(gè)方面觀察到了基因與飲食的相互作用：最深刻的是青春期群體。

在牙買加，這些深刻的飲食影響是在1965年后通過向牲畜添加內(nèi)分泌添加劑而觀察到的。延遲10年后，脊柱側(cè)彎的發(fā)生率顯著增加。直到1983年，這些比率一直在上升，直到最終下降。

1944年的荷蘭饑餓之冬對(duì)可塑性發(fā)展中的人口產(chǎn)生了類似的影響，流行病學(xué)機(jī)制被假設(shè)是相似的。DNA甲基化和表觀遺傳因素被認(rèn)為是這些變化背后的主要機(jī)制，因?yàn)檫@些表觀遺傳因子可以觸發(fā)遺傳易感性。

具體而言，被懷疑起作用的膳食成分包括甲基供體、生物活性多酚、鋅、硒和維生素a。AIS患者的身體成分會(huì)發(fā)生變化。在Ramirez等人的研究中，AIS患者表現(xiàn)出較低的身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）值、較低的脂肪組成水平和較低的無脂肪質(zhì)量指數(shù)。激素失調(diào)被認(rèn)為在其中起了一定作用，但AIS和神經(jīng)性厭食癥之間可能存在聯(lián)系。

與支撐和其他常見治療相一致，改善患者營(yíng)養(yǎng)的治療可以延緩脊柱彎曲的惡化。

在一項(xiàng)初步的縱向病例對(duì)照研究中，AIS與參與舞蹈、滑冰、體操、空手道、足球和曲棍球呈負(fù)相關(guān)，這表明其具有預(yù)防性。

然而，這項(xiàng)研究并沒有具體說明這些活動(dòng)是否是預(yù)防措施，或者病理生理學(xué)的衰弱是否阻止了參與這些活動(dòng)。游泳，特別是在生命的第一年內(nèi)暴露在加熱的游泳池中，顯著提高了AIS的發(fā)病率。

據(jù)信，游泳池中氯蒸發(fā)過程中的早期氯神經(jīng)毒素暴露會(huì)加劇幼兒AIS的發(fā)展。

2014年，Sperandio等人發(fā)現(xiàn)AIS患者在運(yùn)動(dòng)過程中表現(xiàn)出行走受限增加和呼吸模式惡化。

然而，研究人員認(rèn)為，增加以步行為基礎(chǔ)的有氧運(yùn)動(dòng)會(huì)緩解這些癥狀，應(yīng)該鼓勵(lì)這些運(yùn)動(dòng)。

青春期女孩的AIS發(fā)展率高于男性。提出了一個(gè)由四部分組成的致病推測(cè)理論：

（1）女孩右胸AIS的胸脊概念；

（2） 將交感神經(jīng)系統(tǒng)與骨骼發(fā)育聯(lián)系起來的新的神經(jīng)骨骼生物學(xué)；

（3） 白色脂肪組織強(qiáng)化甘油三酯和瘦素在能量穩(wěn)態(tài)中的作用；以及

（4）健康女性的瘦素抵抗。

因此，據(jù)推測(cè)，脊柱和軀干的體神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)之間的不和諧因激素失調(diào)而加劇，導(dǎo)致骨骼過度生長(zhǎng)。最終，它可能導(dǎo)致生理軀干寬度偏差或骨骼框架中的生物力學(xué)紊亂。

①首先，胸脊的概念解釋了血管、乳房大小、皮膚溫度和根尖周肋骨長(zhǎng)度的不對(duì)稱生長(zhǎng)。據(jù)信，這種不對(duì)稱性的惡化表現(xiàn)為發(fā)病機(jī)制的生物力學(xué)機(jī)制，在進(jìn)行性生長(zhǎng)過程中被放大。 

②其次，有證據(jù)表明，下丘腦瘦素抵抗發(fā)生在幼年雌性，但不發(fā)生在雄性。它被認(rèn)為是一種能量分流，為生殖發(fā)育保存能量。然而，在一些女性中，這一過程可能會(huì)被破壞，導(dǎo)致中樞瘦素敏感性增加。

在非病理個(gè)體中，兩個(gè)被稱為神經(jīng)-骨成熟自動(dòng)扶梯(神經(jīng)骨骼理論Neuro-osseous theory)的同步極化過程在正常生長(zhǎng)和成熟過程中是平衡的：

（1）骨自動(dòng)扶梯（骨生長(zhǎng)）和

（2）神經(jīng)自動(dòng)扶梯（神經(jīng)發(fā)育）

前者與發(fā)育過程中的骨骼生長(zhǎng)和塑形有關(guān)，而后者解釋了隨著生長(zhǎng)而發(fā)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)和重新校準(zhǔn)，以協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)功能。

然而，由于這兩個(gè)系統(tǒng)的不和諧，生長(zhǎng)增加過程中的異步或不對(duì)稱可能會(huì)導(dǎo)致病理學(xué)。青春期BMI和AIS的負(fù)相關(guān)進(jìn)一步支持了瘦素敏感性假說。 

③第三，男性和女性之間的瘦素水平差異在青春期受到顯著影響。有了這種二型性，雌性的瘦素含量增加了40%，這與脂肪積累和脂肪體積的增加有關(guān)。除了對(duì)脂肪合成和代謝的影響外，瘦素通過激活骨骼生長(zhǎng)的交感系統(tǒng)，在骨骼形成和生長(zhǎng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

AIS與瘦素水平升高密切相關(guān)，瘦素水平升高可被理解為對(duì)稱性脊柱生長(zhǎng)失調(diào)，這進(jìn)一步解釋了女性AIS發(fā)病率升高的原因。因此，瘦素抵抗導(dǎo)致瘦素超敏反應(yīng)，會(huì)錯(cuò)誤地激活體內(nèi)的生長(zhǎng)信號(hào)，導(dǎo)致骨和神經(jīng)自動(dòng)扶梯的破壞，從而加劇女性的非病理不對(duì)稱。

 AIS主要表現(xiàn)為青春期早期青春期快速生長(zhǎng)之前的病理生理?yè)p害。然而，癥狀可以看出之前的經(jīng)典癥狀的表現(xiàn)。

骨密度（BMD）已被認(rèn)為是AIS患者曲線進(jìn)展的預(yù)后因素。Runx2是調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞發(fā)育和分化的關(guān)鍵基因，在骨密度降低的患者中顯著降低。

在Sun等人的研究中，骨密度水平的使用被探討為疾病進(jìn)展和支撐治療持續(xù)時(shí)間的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。BMD值較低的月經(jīng)初潮前女孩曲線幅度較大，Risser分級(jí)較低，主要胸部模式。曲線進(jìn)展的治療持續(xù)時(shí)間和預(yù)后可以在青少年生長(zhǎng)過程中脊柱調(diào)節(jié)障礙惡化之前預(yù)測(cè)。對(duì)于調(diào)節(jié)外周和軸向生長(zhǎng)的其他循環(huán)因素，也必須考慮較低的BMD。

在患有AIS的青少年中，在較高濃度下觀察到核因子κB配體受體激活劑（RANKL）和骨鈣素血清測(cè)量。RANKL與骨保護(hù)素（OPG）的血清比率在這些個(gè)體中也處于較高水平。

經(jīng)基因治療的RANKL至OPG破壞小鼠模型顯示AIS進(jìn)展顯著減少。

在患有AIS的女孩中觀察到，二肽基肽酶-4的水平較高，它能使胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）失活并抑制胰島素分泌和敏感性。GLP-1增加胰腺中的胰島素釋放，在青少年發(fā)育過程中隨著骨骼生長(zhǎng)增強(qiáng)胰島素反應(yīng)。

這進(jìn)一步解釋了在BMI值較低的個(gè)體中AIS患病率增加的原因。遺傳和激素治療可以被認(rèn)為是在AIS進(jìn)展的初級(jí)階段調(diào)節(jié)不對(duì)稱干骨發(fā)育觸發(fā)因素的一種新方法。

雙側(cè)軸旁肌在脊柱彎曲的對(duì)稱生長(zhǎng)發(fā)育中起著重要作用。

在AIS患者中，分別在彎曲的凸面和凹面觀察到骨骼肌和脂肪沉積失衡。在脊尖水平觀察到的凸側(cè)肌肉體積較大是相應(yīng)的肥大，因?yàn)樾l(wèi)星細(xì)胞受到拉伸誘導(dǎo)的應(yīng)力。

此外，曲線相反凹面上的脂肪沉積被理解為肌肉萎縮的脂肪浸潤(rùn)。鈣調(diào)素水平的肌肉生理差異進(jìn)一步加劇了脊柱變形的表現(xiàn)。在脊柱彎曲的凸面上觀察到鈣調(diào)素水平明顯較高，而在凹面上觀察到較低。鈣調(diào)素是褪黑激素途徑的第二信使，對(duì)肌肉收縮至關(guān)重要，被認(rèn)為在調(diào)節(jié)脊柱排列中發(fā)揮作用。

在動(dòng)物模型中，他莫昔芬對(duì)鈣調(diào)蛋白的抑制抑制了脊柱側(cè)彎的自然過程，從而表明脊柱側(cè)彎自然發(fā)展的可能逆轉(zhuǎn)。

通過這種信號(hào)調(diào)節(jié)的發(fā)育和生長(zhǎng)的破壞，可以觀察到骨骼和肌肉病理生理學(xué)的雙向關(guān)系。

 AIS雖然還沒有完全被理解，但其根源在于遺傳多態(tài)性、信號(hào)肽和激素的生理破壞以及環(huán)境觸發(fā)因素。

雖然并非所有這些因素都在每個(gè)患者中發(fā)揮作用，但每個(gè)AIS患者都可以表現(xiàn)出其中的一些方面。為了真正提供充分的治療，必須了解每個(gè)人的病因。

具體來說，一些治療方法，如支架和他莫昔芬，對(duì)某些AIS亞群比其他亞群更有用。

因此，必須考慮到AIS不是問題的原因，而是一種揭示生理穩(wěn)態(tài)破壞的綜合征。

節(jié)選自“脊柱側(cè)彎保守治療原則和實(shí)踐PPSCT”課程文獻(xiàn)庫(kù)，更多國(guó)際脊柱側(cè)彎研究等你學(xué)習(xí)！